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寻药之后,“解药”进入中国
作者:    来源:经济观察报    发布时间:2018年07月06日    责任编辑:高大智

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  经济观察报 记者 汪晓慧 王雪乔(2017年)4月27日晚上11点多,谷雨在微信朋友圈写了这么一段话:刚刚获知,丙肝新药DCV(达拉他韦,Daclatasvir)/ASV(阿舒瑞韦软胶囊,Asunaprevir)获得国家药监局批准,将在近期上市。感谢所有为此努力的人,也感谢提供帮助的朋友。几年来的奔走呼吁终于有了结果。谷雨是2015年本报记者采访过的一位丙肝患者。

  第二天,国家食品药品监督管理总局(CFDA)在官网宣布,批准百时美施贵宝(BMS)的盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊进口上市,用于成人慢性丙型肝炎的联合治疗。这是中国最先上市的针对丙肝这一疾病的口服新药。

  这个消息,让谷雨十分振奋。对于中国一千万到四千万数量的慢性丙肝患者来说,终于有可从正规途径获取的口服丙肝药物了。

  多年等待

  丙肝是困扰中国的严重传染性疾病,由病毒性肝炎引起,其中C型肝炎病毒(HCV)引发的肝炎,简称“丙肝”。数据显示,约55%~85%的急性丙型肝炎最终会发展成慢性丙肝,而这其中的15%-30%在20年内会有发展为肝硬化的危险,大大增加患肝癌的风险。据世界卫生组织统计,全球有1.3亿至1.5亿人受到慢性丙肝感染,每年大约有70万人死于与丙肝相关的肝脏疾病。一个基本共识是中国估计约有1000万丙肝患者,也有统计口径称,中国的丙肝患者数可接近4000万人。其中,基因1b型是中国最常见的基因型,占比为56.8%。

  谷雨曾在朋友圈写道,1989的10月11日,“从一个世界走到了另一个世界”。那天是他做大型心脏手术的日子。大约5年后,他被确诊为丙肝患者,医生推测他是在那次手术的大输血中感染了丙肝病毒。

  在患病的多年里,谷雨经历了人生最艰难的时期。他经历了治疗、复发的过程,体重曾锐减20斤。他的生活曾在沙发上煎熬,除了不得不去洗手间,基本上不能离开沙发。即使偶尔需要出门,蹲下系个鞋带都要扶着墙休息好一会儿。

  “关键是打针的过程非常痛苦?!?014年之前,谷雨打了很多针干扰素,同时配合其它药物,“每次取药都提一大塑料袋,每次吃的药瓶往桌子上一放就是一串?!惫扔昝枋龀?。

  谷雨的治疗过程与众多丙肝患者没太大区别。在口服新药上市之前,P/R治疗方案,即聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα)α联合利巴韦林(RBV),是中国丙肝标准治疗方案。这意味着患者需要克服长期打针的心理恐惧。

  这样的心理恐惧一直到口服丙肝新药陆续被研发上市。2013年12月,吉利德(Gilead)推出的划时代药物索磷布韦(So-valdi,也译为索菲布韦)获美国FDA批准与干扰素和利巴韦林联合,或单独联合利巴韦林,用于治疗慢性丙型肝炎。索磷布韦是全球首个获批的口服抗丙肝病毒药物。

  此后,以直接抗丙肝病毒药物(DAA- Direct-acting antiviral drugs)为基础的治疗方案开始在国际上广泛使用。百时美施贵宝、艾伯维(Abbvie)都先后上市了口服丙肝新药,抛弃了干扰素的使用。2014年7月,百时美施贵宝的百立泽和速维普联合治疗方案在日本上市,成为了全球首个全口服、不需要给予干扰素或利巴韦林的抗丙肝病毒方案,打破了吉利德一枝独秀的局面。

  目前尚没有针对丙肝的疫苗,但丙肝是可以被治愈的。世界卫生组织曾发布消息称,在中国,使用传统的治疗方式要求丙肝患者注射干扰素,在那些能够耐受干扰素的患者中,有70%可以得到治愈。而新的口服DAA药物的治愈率不低于90%。

  索磷布韦也创造了“天价药”的神话,一片药的价格在1000美元。这款药物12周治疗疗程的费用在美国高达8.4万美金。2014年10月,吉利德在美国上市了Harvoni,这个药物的12周治疗费用在9万多美金。

  近年来,各跨国巨头陆续在全球多个国家和地区上市口服丙肝新药。只是,这些已经上市的口服丙肝新药,因为药品注册与审批的严格要求和繁复程序,以及CFDA人手不足等诸多原因而难以短时间内在中国上市。中国的丙肝患者还在等待。

  2015年初,接受本报记者采访时,谷雨曾称动了去印度买药的心。今年5月4日,谷雨告诉记者,他后来没有去印度买药,而是在国内买到了药,这些药物主要来自印度。印度的丙肝药物大都通过私人代购的形式流入中国。

  2014年底,谷雨开始服用代购而来的口服药。事实上,病人都知道在中国代购来自其它国家的药物并不合法。但是这些患者却不得不冒险。据谷雨推测,大约有20万丙肝患者在服用印度代购的药物。

  口服药进中国

  其实,丙肝新药在中国上市的议程早已启动。资料显示,早在2014年开始,就有包括百时美施贵宝、吉利德等数家公司向CFDA申报丙肝药物的临床试验。2015年7月,百时美施贵宝完成了中国首个全口服、无干扰素且不含利巴韦林药物治疗丙肝的三期临床研究。

  2015年10月,中华医学会肝病学分会和感染病学分会共同发布的最新版《丙型肝炎防治指南》中增加了口服抗丙肝病毒类药物的相关推荐。这意味着,口服DAA治疗方案被纳入临床用药指南。

  多方声援,需求燃眉。国家食品药品监督管理总局新药审评中心对丙肝患者的需求反应迅速,很快给众多厂家的丙肝药物以绿灯。去年4月12日,国家食品药品监督管理总局药品审评中心组织专家,按照《药品审评中心优先审评工作程序(试行)》对申请优先审评的用于治疗丙型肝炎病毒感染适应症的药品注册申请进行了讨论,百时美施贵宝、吉利德、艾伯维和本土药企歌礼四家企业的多款丙肝药物,都被纳入优先审评程序。同时被纳入优先审评程序的还有太景医药研发(北京)有限公司的伏拉瑞韦及胶囊,北京凯因科技股份有限公司的KW-136及胶囊,西安杨森制药有限公司的西美瑞韦胶囊。

  今年4月26日,在CFDA公布百时美施贵宝的联合疗法获批消息之前,这一消息就已经传了出来。最先获得消息的业界人士不断传播。

  百立泽(盐酸达拉他韦片)和速维普(阿舒瑞韦软胶囊)用于治疗成人基因1b型慢性丙型肝炎(非肝硬化和代偿性肝硬化)。百时美施贵宝方面提供的数据称,根据纳入中国大陆患者的临床研究结果,百立泽和速维普联合治疗方案针对基因1b型慢性丙肝患者的治愈率达91%-99%,且安全性与耐受性良好。同时,百立泽R还被批准与其它药物如索磷布韦联合,用于治疗成人泛基因型(即基因1-6型)慢性丙型肝炎病毒感染。

  在丙肝新药上市的背后,是多方的合力。CFDA、病友、医生、公益组织等等。

  “我们刚开始建群的时候,叫‘丙肝新药呼吁群’,当时唯一目的是新药尽快上市,先解决有没有的问题?!惫扔旮嫠呒钦?,在了解到国外出现了治愈丙肝的口服药的消息后,病友们组建了多个QQ群。他还告诉记者,近些年,有多位医生都在呼吁支持新药上市的队列中,包括北京大学肝病研究所所长魏来,北京大学医学部教授、中国工程院院士庄辉等。

  “不管你信不信,我们想通过以此推动国家政策的改变。我们希望不要出现周围国家已经拿到新药,我们还要一年以上都拿不到药的情况。不单单是丙肝患者,还是所有患者?!惫扔晁?,一位毕业于北大的法律系的患者,40多岁,曾告诉谷雨,如果新药优先审评审批进入中国过程中,个人能出一点力,就也没白活?!靶乱┥鲜幸院?,很多人更愿意吃正规药,虽然贵,但有可能进医保。不进医保价格也不是特别贵,毕竟安全,通过医院开给我。自己买的药,出了任何问题自己负责?!惫扔晁?。他现在的状态是看风景、摄影、会友,还是文学网站“今天”的管理员。

  竞逐“元年”

  2017年或为中国丙肝治愈史上的元年。CFDA在宣布批准盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊进口上市的公告中称,将继续加快审评口服直接抗丙肝病毒药物,推进此类药物的上市。此前,业界有消息称,审评中心工作人员透露,今年还将争取批准多个丙肝药物,争取覆盖全基因型的丙肝疾病。

  对于病友而言,通过正规渠道获得新药的时代终于来了。现有的标准DAA联合治疗方案几乎都可以将治愈率提高到90%,甚至95%以上。正在第一梯队上竞赛的百时美施贵宝、吉利德、艾伯维和歌礼四家企业,也在销售、生产方面做好了准备。

  对于药企而言,进入中国这个市场也是由来已久的期望,当然激烈的竞逐也随之展开。百时美施贵宝成功在最后的短道竞速中快人一步,对此,百时美施贵宝在回应关于CFDA新药审评速度时称:“在中国医疗改革进程下,公司切实感受到了近期中国政府加快创新药物审评审批等一系列举措所带来的变化,公司会继续积极推动创新药物加速进入中国市场,惠及更多的中国患者?!?/p>

  百时美施贵宝中国总裁林泰慷在接受本报记者专访时称,百时美施贵宝在中国的病毒学领域有着非常丰富的经验和悠久的历史。在过去十一年里,百时美施贵宝在中国乙肝市场一直是领导者。他相信百时美施贵宝可以凭藉这些成功经验在丙肝市场帮助更多丙肝患者实现治愈希望。

  与此同时,在中国市场竞逐的还有众多药企。丙肝界标杆吉利德对其他几家药企造成的紧迫感一直被业内关注。最新消息显示,吉利德的索磷布韦(sofosbuvir)已在三月份向CFDA提交上市申请,已经进入CFDA现场核查名单。

  在丙肝领域的成功,让吉利德这家成立短短三十年的公司迅速成为被追捧的明星,一时风光无量,曾在2014年击败强生、辉瑞、诺华等巨头,坐上了处方药销售的头把交椅,也在2015年底至2016年遭遇丙肝患者数量减少和价格竞争的局面,导致销售额下滑和股价下跌。中国这个尚待开发的肝炎大国成为了吉利德看中的收入新来源。

  最重要的是,尽管目前还没有获批,吉利德拥有Epclusa这一泛基因型丙肝治疗药物,作为最坚强的后盾。去年吉利德也透露过希望Epclusa于2019年进入中国市场的想法。

  除了药品的申报,吉利德在去年还进行了两件大事,开始在中国成立实体的运营公司,包括在上海的中国运营中心和杭州的研发生产基地。其中杭州的基地占地11000平方米,被定位为本土化的研发和生产基地。另外,任命曾在罗氏、诺华、默沙东等跨国制药企业任职的罗永庆为吉利德全球副总裁、中国总经理,他在政府事务、销售营销以及市场准入等方面有丰富的经验。

  另一方面,本土药企歌礼的新药丹诺瑞韦的上市申请也在3月5日被CDE正式纳入优先审评审批。这是继去年4月歌礼的瑞维达韦被纳入优先审评后,歌礼产品的再次被纳入。瑞维达韦(ASC16)与丹诺瑞韦联合组成我国首个本土原研全口服无干扰素治疗方案。歌礼临床试验结果显示,这一全口服无干扰素方案治疗中国基因I型丙肝患者12周,治愈率超过95%。

  一项在台湾地区基因1型非肝硬化初治慢丙肝患者中开展的多中心、开放、单臂II期研究结果显示,丹诺瑞韦+瑞维达韦12周方案治疗基因1型初治非肝硬化慢丙肝患者SVR12高达100%,且在存在基线NS5A耐药突变的患者中,SVR12仍高达100%。

  艾伯维提出的一种治疗方案(OBV/PTV/r+DSV,3D方案),涉及的药物均在去年4月获得优先审评。最新的临床III期试验数据(TURQUOISE-Ⅲ)结论显示,对于基因1b型慢性丙型肝炎合并代偿期肝硬化患者,不论初治或PR经治,使用3D无RBV方案治疗12周,安全性良好,SVR12率高达99.5%-100%。

  丙肝治愈元年,谷雨和他的同伴不再需要冒险从不合法的渠道获取药物。从报名参加新药临床试验,前往印度购药,到起草给药监局的签名信,丙肝患者终于可以在寻药路上短暂停歇。接下来价格成为这些患者的最大忧虑,目前丙肝患者已有相当一部分被长期的病程耽误工作,家庭收入微薄。慢性丙肝患者一次住院治疗发生的平均总费用为人民币8000多元。

  截至目前,包括歌礼、吉利德和百时美施贵宝在内的药企都提出将制定适应中国本土的价格策略,以及对进入医保目录的期待。

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  编者后记:

  2015年2月2日,本报曾在头版刊发特稿《寻药》一文,对中国丙肝患者这一特殊群体寻找有效治疗药物的历程进行了深度报道,引起广泛关注。在当时的采访中,众多丙肝患者呼吁相关部门能够加快有关进口药品的审批流程,以方便国内患者能够早日使用。

  两年零三个月过去后,我们获悉,国家食品药品监督管理总局(CFDA)于2017年4月底批准了两种新药进口上市,用于成人慢性丙肝的联合治疗。这是中国最先上市的针对丙肝这一疾病的口服新药。这样让诸多丙肝患者感到兴奋,对于他们而言,这意味着终于可以通过正规途径购获取到最新的治疗药物;对于不断改革中中国医药审批体制而言,这更是一种可喜的进步。

  2017年刊登的这篇报道,既是我们此前《寻药》报道的后续,亦是对中国医药审批体制改革进程的见证。

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